Über Histiozytose
Histiozytosen sind eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen Zellen, die bestimmten körpereigenen Abwehrzellen (Histiozyten) ähneln, aufgrund einer Mutation ein krankhaftes Verhalten zeigen. Histiozyten gehören zum Immunsystem und helfen, Krankheitserreger zu bekämpfen und abgestorbenes Gewebe zu beseitigen. Bei einer Histiozytose geraten diese Prozesse jedoch aus dem Gleichgewicht: Die Histiozyten-ähnlichen Zellen bilden kleine Herde oder größere Ansammlungen, die gesundes Gewebe schädigen können oder dessen Funktion beeinträchtigen.
Die häufigste Histiozytose ist die Langerhans-Zell Histiozytose (LCH)
Die LCH kann in jedem Lebensalter auftreten. Ungefähr eines von 200.000 Kindern unter 15 Jahren erkrankt jährlich (in Deutschland ca. 40-50 Neuerkrankungen p.a.), 70-80 % der Kinder sind unter zehn Jahre alt. Bei Erwachsenen ist die Erkrankung noch seltener, wobei die Häufigkeit im Erwachsenenalter wahrscheinlich unterschätzt wird.
Die Langerhans-Zell-Histiozytose ist eine prinzipiell gutartige Erkrankung, die aber einen aggressiven Verlauf nehmen kann, der dann entsprechend Therapiert werden muss.
Meist finden sich einzelne, lokalisierte Herde, die sich häufig spontan zurückbilden. Manchmal allerdings kommt es zu einem Befall mehrerer Organsysteme.
Die ausgedehnte Erkrankungsform tritt vor allem bei Kleinkindern oder Säuglingen auf und kann einen schwerwiegenden, lebensgefährlichen Verlauf nehmen.
Fast jeder Verlauf ist unterschiedlich und nicht vorhersehbar.
Es können folgende Symptome auftreten:
- Allgemeinsymptome sind z.B. Fieber, Schmerzen in den betroffenen Regionen, Erschöpfungszustände und Gedeihstörungen
- Augen – Sehprobleme, Schielen, Exophtalmus (Vorwölbung) der Augen
- Blutbildendes System – Blässe, vermehrte Infekte
- Haut – Die Hautmanifestation können sehr unterschiedlich sein. Häufig ist bei kleinen Kindern ein Ausschlag, der einem hartnäckigen Windelekzem ähnelt.
- Knochen – einzelne oder mehrere Herde, die zu plötzlichen Knochenbrüchen führen können und/oder mit Schwellung und Schmerzen verbunden sind
- Lunge – Husten, erschwerte Atmung
- Lymphknoten – Schwellungen
- Magen-Darm-Trakt – Durchfälle
- Ohr – chronische Mittelohrentzündungen, rinnendes Ohr
- Zähne, Zahnfleisch und Gaumen – Lose Zähne, Zahnverlust, geschwollenes Zahnfleisch
- Zentrales Nervensystem – exzessiver Durst und Harnverlust (siehe auch Diabetes insipidus), Wachstumsstörungen
Die Histiozytose kann lokalisiert sein (ein Organ oder ein Knochen ist befallen) oder (mehrere Organe oder Systeme sind betroffen). Je nachdem, wo es zu der Ansammlung der LCH- Zellen kommt, ist das klinische Erscheinungsbild der LCH sehr unterschiedlich. Auch das Alter korreliert häufig mit der Krankheitsausdehnung: Während die lokalisierte Form in jedem Alter auftreten kann, tritt eine schwere multisystemische Erkrankung meist nur bei jüngeren Kindern auf.
Um die Ausdehnung der Langerhans-Zell-Histiozytose abschätzen zu können, müssen Blutuntersuchungen und Röntgenaufnahmen der Lunge sowie des gesamten Skeletts erfolgen.
Für die exakte Diagnosestellung ist die Durchführung von CT- und/oder MRT-Untersuchungen befallener Organe und Biopsien einzelner Herde, des Knochenmarks oder sehr selten auch der Leber notwendig.
Die Betreuung von Patienten mit LCH- egal ob Kinder oder Erwachsene, sollte stets durch Ärzt:innen erfolgen, die mit der Erkrankung Erfahrung haben.
Nicht jeder Patient mit LCH braucht eine Therapie. Eine lokalisierte Form der LCH bildet sich häufig spontan zurück. Sobald allerdings mehrere Läsionen auftreten, oder die Läsionen an bestimmten Stellen sind, sollte eine Therapie erfolgen. Die Basis der LCH Therapie ist häufig Kortison in Kombination mit einer Chemotherapie. Je nach Ausdehnung der Erkrankung und Therapieansprechen, werden unterschiedliche Chemotherapien verabreicht. Häufig reicht eine relativ kurze und milde Therapie, manchmal brauchen v.a. Kinder auch eine recht intensive Therapie, damit sie wieder völlig gesund werden. Die Therapie wird in Europa und Nordamerika einheitlich nach einem standardisierten Protokoll verabreicht.
Neben der Chemotherapie werden seit einigen Jahren auch gezielte Therapien mit Kinase- Inhibitoren durchgeführt, die spezifisch das durch die jeweilige Mutation veränderte Protein angreifen. Diese Therapien werden gut vertragen, aber sind vermutlich alleine nicht in der Lage, die Erkrankung zu heilen.
Bei Erwachsenen ist oft nur ein Organsystem betroffen, In der Regel handelt es sich dabei umisolierten Lungenbefall oder isolierte Knochenherde, es können prinzipiell wie bei Kindern auch mehrere Organe befallen sein.
Eine Besonderheit bei erwachsenen Patienten mit Lungenbefall ist, dass es hier – im Unterschied zu anderen Formen der LCH – einen auslösenden Faktor gibt, den Zigarettenrauch. Deshalb ist ein Verzicht auf das Rauchen häufig schon ausreichend, um die Erkrankung in den Griff zu bekommen.
Bei allen anderen Erkrankungsformen sind die Hauptprobleme die vielfältigen Erscheinungsmuster der Krankheit.
Während das erkrankte Kind in der Regel an einer Kinderabteilung einer erfahrenen Klinik betreut wird, die die Behandlung koordiniert, steht der erwachsene Betroffene vor einer Vielzahl von Fachgesellschaften (Internisten, Dermatologen, Orthopäden, Pneumologen, Kieferchirurgen, Neurochirurgen) die durchaus nicht immer untereinander Kontakt pflegen, so wie es für die Behandlung der Histiozytose erforderlich wäre.
Die Dunkelziffer von Histiozytoseerkrankungen im Erwachsenenalter wird als sehr hoch angesehen, da aufgrund der geschilderten Probleme eine Diagnose häufig nicht gestellt wird und die Erkrankung z.T. von selbst zum Stillstand kommt oder durch eine „Zufallsbehandlung“ gestoppt wird.
Prognose für Kinder
Die Prognose der LCH ist grundsätzlich gut. Während vor einigen Jahren manche Krankheitsverläufe lebensbedrohlich sein konnten, ist aufgrund neuerer Therapien die LCH keine lebensbedrohliche Erkrankung mehr. Der weitaus größte Teil der Kinder mit Langerhans-Zell- Histiozytose wird wieder gesund.
Manche können allerdings Spätfolgen entwickeln, die je nach Befallsmuster unterschiedlich sein können.
Ursache
Wie bereits erwähnt, werden Histiozytosen durch eine Mutation in einem bestimmten Signalweg einer Zelle hervorgerufen. Diese Mutation entsteht zufällig, ist nur in bestimmten Blutzellen vorhanden, und verursacht das pathologische Verhalten der Zellen. Die Mutation ist nicht erblich.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine sehr seltene und lebensbedrohliche Krankheit. Es gibt zwei unterschiedliche Formen der HLH: Die genetisch familiäre Form (FHL), bei der die Krankheit häufig bereits im Säuglingsalter ausbricht und die rezessiv vererbt wird. Auf der anderen Seite die sekundäre Form der HLH, die aufgrund einer anderen schweren Erkrankung in jedem Alter entstehen kann.
Für die familiäre Form FHL wurden mittlerweile verschiedene genetische Mutationen gefunden, die jeweils zu einer Fehlsteuerung des Immunsystems führen. Infektionen können den Ausbruch oder Rezidive der Krankheit triggern. Die Krankheit ist durch eine Infiltration aller Organe durch Histiozyten und Lymphozyten charakterisiert. Bei Histiozyten, die im Knochenmark gebildet werden, handelt es sich um so genannte „Freßzellen“. Sie dienen der Infektbekämpfung und der Abwehr körperfremder Substanzen. Durch die verschiedenen Defekte der FHL kommt es zu einer überschießenden Aktivierung des Immunsystems.
Die Krankheit ist durch lymphohistiozytäre Infiltration aller Organe charakterisiert, die durch eine überschießende Aktivierung des Immunsystems verursacht wird. Die Krankheit beginnt meist im Säuglingsalter mit folgenden Symptomen:
Anhaltendes Fieber
oft verbunden mit sogenannten Banalinfektionen (Schnupfen, Mittelohrentzündung oder Durchfall usw.)
Leber- und Milzvergrößerung
seltener Lymphknotenschwellungen und Gelbsucht; Symptome des zentralen Nervensystems, wie Krampfanfälle
Reduzierter Allgemeinzustand, Blässe
Diagnostik
Die Patienten leiden meist an Fieber und einer Vergrößerung der Milz und der Leber.
Bei Laborchemischen Untersuchungen finden sich folgende Befunde:
Verminderung der Blutzellen aller Systeme (Panzytopenie), zumindest aber zweier Systeme (meist Anämie und Thrombozytopenie).
Erhöhung der Fettwerte im Blutserum (Hypertriglyceridämie).
Verminderung des Blutgerinnungsfaktors (Hypofibrinogenämie) und Erhöhung der Leberwerte.Für die Diagnosestellung ist eine Untersuchung des Knochenmarkes durch eine Punktion in den Beckenkamm erforderlich. Doch selbst dann ist die HLH nicht immer pathologisch nachweisbar, so dass oft nur der klinische Verlauf die Diagnose erhärtet.
Es kann zusätzlich ein Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) vorliegen, so dass Untersuchungen des Nervenwassers (Liquors) mittels Entnahme aus dem Wirbelkanal erforderlich sind.
Eine wichtige Untersuchung ist die Funktion der natürlichen Killerzellen aus dem Blut, die bei den Patienten vermindert ist.
Außerdem findet sich der lösliche IL-2 Rezeptor, der sonst gebunden auf Immunzellen vorkommt, deutlich erhöht im Blut.
Therapiemöglichkeiten
Ist eine HLH diagnostiziert, wird mittels einer Kombination aus Zytostatika und Cortison oft eine Remission (Zurückgehen der Krankheitserscheinungen) erzielt. Bei der sekundären Form muss die auslösende Grunderkrankung behandelt werden.
Bei der familiären HLH ist die einzig aktuell verfügbare Therapie die zu einer Heilung führt die Stammzelltransplantation. Im Falle des Nichtvorhandenseins eines Familienspenders sollte eine Fremdspendertransplantation vorgenommen werden. Zwischenzeitlich wird versucht, die Krankheit durch Zytostatika, Cortison und andere immunsuppressive Medikamente in Schach zu halten.
Eine gute Prognose besteht zurzeit nur durch eine erfolgreiche Stammzelltransplantation. Diese wird auch Knochenmarktransplantation (KMT) genannt. In sehr selten Fällen kann es trotz einer KMT zu einem Rezidiv (Wiederauftreten) der Krankheit kommen.
In den vergangenen Jahrzehnten gab es mehrere internationale Therapiestudien der Histiocyte Society, welche neue Therapiemöglichkeiten untersuchten.
In Deutschland setzen sich Herr PD. Dr. Kai Lehmberg (UKE Hamburg) im Rahmen des Nationales HLH-Referenzzentrum und Herr Prof. Stephan Ehl als Direktor des Centrum für Chronische Immundefizienz in Freiburg intensiv für die Behandlung der HLH ein.
Dennoch sollte man nichts unversucht lassen, diese Krankheit in der Öffentlichkeit und insbesondere bei den niedergelassenen Kinderärzten bekannter zu machen, um die Sensibilität für HLH/FHL zu erhöhen und somit den erkrankten Kindern die einzige Überlebenschance zu wahren, die sie haben: die Diagnosestellung und Therapie bis hin zur Knochenmarktransplantation.
Die Histiozyten richten sich nicht nur gegen fremde Substanzen, sondern greifen auch den eigenen Körper an. Ohne eine rechtzeitige Therapie der HLH führt diese Überaktivierung des Immunsystems zum Tod. Es ist anzunehmen, dass es eine hohe Dunkelziffer an Erkrankungen gibt, da die HLH unter Symptomen verläuft, die man auch bei banalen Infektionen finden kann. Oft wird die Erkrankung erst durch eine familiäre Häufung erkannt, d.h. durch die Erkrankung eines Geschwisterkindes.
Erdheim Chester Disease (ECD)
Die Erdheim-Chester-Erkrankung (bzw. Erdheim-Chester-Disease, kurz ECD) ist eine seltene, nicht vererbte und nicht ansteckende histiozytäre Erkrankung. Bis 2020 wurden weltweit etwa 1500 Fälle beschrieben. Die jährliche Inzidenz wird auf < 5 pro 1 Million Einwohner geschätzt. Im Laufe der Zeit ist eine Zunahme der entdeckten Fälle zu beobachten, möglicherweise aufgrund der verbesserten Erkennung dieser Krankheit durch Bildgebung und Pathologie.
Bei den meisten ECD-Patienten wird die Diagnose typischerweise im Alter zwischen 40 und 70 Jahren vor allem bei Männern gestellt. In Ausnahmefällen sind auch Kinder betroffen. Es ist unklar, wodurch ECD ausgelöst wird. ECD ist eine gutartige hämatoonkologische Neubildung ausgehend von myeloischen Zellen des mononukleären Phagozytosesystems.
Histopathologisch finden sich Infiltrate von schaumigen Histiozyten und Lymphozyten sowie eine begleitende Fibrosierung. Immunhistochemisch sind die Histiozyten positiv für CD68 und CD163.
Inzwischen wurde eine Vielzahl von aktivierenden Genmutationen entdeckt, insbesondere in den Genen des mitogenaktivierenden Proteinkinase-Signalwegs (MAPK), der für Wachstum und Differenzierung der Zellen eine entscheidende Bedeutung hat. Diese Zellveränderungen können sowohl zu gutartigen als auch bösartigen Neoplasien führen.
Die häufigste Mutation ist BRAF V600E, die in etwa 50–60 % der ECD-Fälle nachgewiesen wird. Diese Mutationen werden nicht vererbt, sondern entstehen im Laufe des Lebens in den Körperzellen mit Ausnahme der Keimzellen.
ECD ist häufig mit anderen histiozytären Erkrankungen assoziiert. So wurden in 20 % der Fälle histopathologisch sowohl Läsionen einer Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) und einer ECD nachgewiesen. Dabei können die Erkrankungen gleichzeitig oder nacheinander manifest werden.
Eine ECD kann jedes Organ betreffen. Wie bei LCH sind klinisch monosystemische und asymptomatische Krankheitsformen möglich bis hin zu einer multisystemischen und lebensbedrohlichen Erkrankung. Die Prognose wird maßgeblich von den betroffenen Organen beeinflusst und dem Ausmaß der Organfunktionsstörung.
Knochenbeteiligungen mit vermehrter Sklerosierung der langen Röhrenknochen und begleitenden Schmerzen betreffen fast alle ECD- Patienten (siehe Abbildung).
Eine kardiovaskuläre Beteiligung einschließlich Veränderungen an Herzmuskel und Herzbeutel sowie einer periarteriellen Fibrose der Hauptschlagader tritt bei etwa der Hälfte aller Patienten auf und ist mit einer schlechten Prognose verbunden.
Außerdem sind vor allem Lungen, hormonelles System, Haut und/oder Nieren involviert:
- Eine Lungenbeteiligung führt zu vermehrt Husten und Kurzatmigkeit bei Belastung.
- Im Falle von Infiltrationen des Zentralnervensystems bevorzugt im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse kann es zu hormonellen Ausfällen kommen wie z. B. einem Diabetes insipidus mit verstärktem Durst und Trinken großer Flüssigkeitsmengen.
- Eine Beteiligung der Haut kann sich durch gelbliche Ablagerungen um die Augen zeigen.
- Liegen vermehrte Infiltrate im Raum hinter den Augen vor, entwickeln betroffene Patienten ein Hervortreten der Augen.
- Bei Befall der Nieren weisen diese in der Bildgebung einen typischen „haarigen“ Saum auf.
- Im Falle einer Beteiligung des Retroperitonealraumes besteht das Risiko, dass es durch die vermehrte Fibrosierung zu einer Verengung der Harnleiter kommt mit Entwicklung einer Stauungsniere.
Die Diagnosestellung erfordert eine Gewebeprobe mit histopathologischer Untersuchung sowie eine ergänzende molekularpathologische Diagnostik bezüglich aktivierender somatischer Genmutationen (z. B. BRAF V600E, KRAS, MAP2K1, NRAS usw.). Diese sind für die Diagnostik hilfreich und eröffnen ggf. die Möglichkeit zielgerichteter Therapiemaßnahmen.
Außerdem ist es notwendig, die Krankheitsausbreitung im Körper zu erfassen mit gezielten Fragen zu bestimmten Gesundheitsstörungen, körperlicher Untersuchung und technischen Untersuchungen. Dazu zählen ähnlich der LCH neben Sonographie und konventionellem Röntgen vor allem eine Bildgebung mittels Computertomographie (CT) Thorax/Abdomen und Kernspintomographie (MRT) Schädel und Herz.
Sinnvoll ist wegen der häufigen Knochenbeteiligung auch eine Skelettszintigraphie (siehe auch Abbildung). Eine Alternative stellt die Positronenemissionsszintigraphie (PET) in Verbindung mit einem Ganzkörper-CT dar.
Untersuchungen von Blut und Urin helfen, Organstörungen zu erkennen. Vor allem im Falle von Blutbildveränderungen ist auch an eine Knochenmarkspunktion zu denken zur Frage einer oder aber einer nicht seltenen begleitenden malignen hämatologischen Neoplasie.
Bei Patienten mit asymptomatischer Erkrankung, bei denen keine lebenswichtigen Organe wie Herz, Gehirn und ZNS betroffen sind, kann eine engmaschige Beobachtung und gegebenenfalls unterstützende Hormonersatztherapie in Erwägung gezogen werden.
Meist aber handelt es sich um Multisystemerkrankungen mit mehreren Organdysfunktionen, so dass primär an eine systemische Therapie zu denken ist. Dabei sollen je nach Mutationsstatus bevorzugt BRAF- und /oder MEK- Inhibitoren als gezielte Therapiemaßnahmen eingesetzt werden. Deren Dosierung und Dauer der Therapie sind noch nicht abschließend geklärt.
Mögliche konventionelle Alternativen sind Interferone oder Zytostatika.
Durch die Behandlung kann der Erkrankungszustand häufig stabilisiert werden mit jedoch möglicher Persistenz bereits vorhandener Organfunktionseinschränkungen.
Das Eosinophile Granulom
Das Eosinophile Granulom wird häufig noch als Bezeichnung für die Langerhanszell-Histiozytose (LCH) verwendet.
Mehr Informationen erhalten Sie somit bei LCH.
Der Diabetes insipidus
Der Diabetes insipidus ist eine zusätzliche Erkrankung, die durch die Histiozytose ausgelöst werden kann. Beim Diabetes insipidus (DI) sind die Nieren nicht mehr in der Lage, die Flüssigkeit den Erfordernissen des Organismus entsprechend anzupassen. Die Folge ist das Ausscheiden von großen Urinmengen. Das wiederum führt zur Austrocknung des Körpers und zu starkem Durstgefühl. Ein DI macht sich somit immer durch die Aufnahme großer Flüssigkeitsmengen bemerkbar.
Wird der DI rechtzeitig erkannt, kann er durch die Therapie mit Minirin im Anfangstadium wieder geheilt werden. Wird die Behandlung zu spät begonnen, so sind die Folgen des DI nur noch durch die dauerhafte Einnahme von Minirin (einem Ersatzhormonstoff) aufzuhalten.
Die hohe Flüssigkeitsaufnahme und -abgabe
wird durch die fehlende Wirkung des antidiuretischen Hormons (ADH, Vasopressin) verursacht. Die meisten Formen des DI sind durch eine fehlende oder mangelhafte Bildung des ADH im Zwischenhirn (Hypothalamus) bzw. durch die fehlende Freisetzung des Hormons Vasopressin aus der Hirnanhangdrüse (Hypophyse) bedingt. In wenigen Fällen ist auch eine fehlende Hormonwirkung an der Niere für die Erkrankung verantwortlich.
Da die Histiozytose auch das Zentrale Nervensystem (ZNS) angreifen kann, besteht bei einem Befall des Schädels immer die Gefahr eines Diabetes insipidus. Erhöhte Aufmerksamkeit über das Trinkverhalten des Erkrankten ist unbedingt geboten.
Die Untersuchung für eine Diagnose
beginnt für den Betroffenen mit einem „Dursttest“. Dabei wird der Patient aufgefordert, für 6-8 Stunden keine Flüssigkeit zu sich zu nehmen.
Es wird geprüft, ob der Patient in der Lage ist, die Urinproduktion zu vermindern und den Urin zu konzentrieren. Wenn das nicht der Fall ist, erhält der Patient geringe Mengen Vasopressin (i.d.R. durch eine Injektion), um die Wirkung zu testen. Sofern das Hormon Vasopressin im Blut fehlt, reagiert der Körper mit einem deutlichen Rückgang der Urinmenge.
Beim Diabetes insipidus muss das fehlende Hormon Vasopressin ersetzt werden.
Vasopressin, das natürlich vorkommende Hormon, wirkt an der Niere nur kurzfristig. Deswegen wurde ein langwirkendes und nur an der Niere angreifendes Vasopressin (DDAVP oder Desmopressin) entwickelt, das nur zweimal pro Tag verabreicht werden muss. Es wird als Nasentropfen oder Nasenspray verabreicht.
Studien
Mittels prospektiver internationaler Studien (LCH I-III) wurde eine standardisierte systemische Therapie etabliert, die gut verträglich ist und selbst in Ländern mit limitierten Ressourcen durchgeführt werden kann.
Dabei konnten die Überlebenschancen der Kinder mit multisystemischer LCH wesentlich verbessert werden und diese betragen aktuell > 90%.
Selbst bei Patienten mit der schwersten Krankheitsform (gekennzeichnet von Organfunktionsstörung) beträgt die Überlebensrate 86%.
Der Einsatz zielgerichteter Medikamente (BRAF- bzw. MEK- Inhibitoren) wird derzeit geprüft und lässt die Hoffnung, dass zukünftig alle Kinder mit LCH geheilt werden können.
